最近，德国汉诺威莱布尼茨大学（LUH）的Philipp
Heretsch课题组受生源合成启发，以两次Wagner−Meerwein甲基迁移和Meinwald重排为关键反应，实现abifarine类天然产物Spirochensilide A、Spirochensilide B和Abifarine B的发散式全合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c05358）。
三萜和类固醇类天然产物具有独特的分子结构和良好的生物活性，一直是科研界研究热点。2015年，兰州大学高坤课题组报道了两个新的萜类天然产物：(−)-spirochensilide A（1）和其C3位差向异构体(−)-spirochensilide B（2）（Scheme 1）。这两个天然产物都是从秦岭冷杉（Abies chensiensis）代谢物中分离得出的萜类化合物（Org. Lett. 2015, 17, 2760−2763）。其结构上具有两个螺环结构，分别为一个螺[4.5]癸烷和1,6-二氧杂螺[4.5]癸烯。其C13位和C17位甲基分别由羊毛甾醇（lanosterol）的C14位和C13位甲基迁移得到。高坤课题组在分离文献中提出了如图1所示的生源合成途径：先环氧化发生Meinwald重排，再发生两次Wagner−Meerwein甲基迁移，最终得到(−)-spirochensilide A。但该生源合成途径存在争议。德国汉诺威莱布尼茨大学（LUH）的Philipp Heretsch课题组通过查询一系列可能通过生源合成转化成spirochensilides类分子的天然产物后（abifarines类、neoabiestrines类以及一些未命名的天然产物），提出相反的生源合成途径。如Scheme 1所示，abifarine L（3）先发生1,5-氢迁移得到自由基中间体B，然后通过自由基-极性交叉（radical-polar crossover）转化成碳正离子中间体C，C先发生两次Wagner−Meerwein甲基迁移再发生Meinwald重排，最后转化成(−)-spirochensilide A。
（Scheme 1, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
（图1, 来源：Org.
Lett.）
Spirochensilides
A-B和Abifarine B的全合成（Schemes
2-4）：
作者以lanosterol（7）为起始原料，尝试模拟生源合成途径合成spirochensilides A-B和abifarine B。如Scheme 2所示，50%纯度的lanosterol经已知的乙酰化/Lemieux−von Rudloff氧化后除去杂质得到已知物羧酸8。8经Ritter组报道的光催化脱羧烯烃化反应和硼氢化氧化反应转化成醇9。9通过筛选出的光促进PhI(OAc)2/NaI反应体系，经自由基-极性交叉策略，通过碳正离子中间体E发生第一次甲基迁移转化成化合物10。10在四氯化钛酸性条件下发生第二次甲基迁移，得到化合物11。11经DMP氧化-有机锌试剂进攻羰基-再DMP氧化得到化合物17。最后17在碳酸钾碱性条件下脱乙酰基和甲基以及烯烃异构化得到天然产物abifarine B（4）。
（Scheme 2, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
作者接着研究化合物11参与Meinwald重排反应的可行性。如Scheme 3所示，作者首先研究选择性C8-C9位环氧化反应，尝试了许多环氧化反应条件（mCPBA, MMPP, DMDO等），都只能在非理想的C14-C15位发生环氧化。因此，作者尝试通过卤代醇策略间接实现C8-C9位环氧化和Meinwald重排反应。最终得出在NIS/AgNO3/HFIP/H2O反应体系条件下，能先生成环状碘鎓离子F；然后其被水进攻发生SN2’反应得到碘代醇14，14再发生SN2’反应得到C8-C9位环氧化化物15；最后15发生Meinwald重排反应，得到理想产物16（X-ray）。
（Scheme 3, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
最后，作者尝试将化合物16转化成天然产物(−)-spirochensilide A和B。化合物16烯丙位直接氧化未能成功，因此作者转向通过生成内酯间接烯丙醇化。如Scheme 4所示，16经DMP氧化和Pinnick氧化，得到羧酸17。17在White−Chen催化体系下发生内酯化得到化合物18。18和格氏试剂反应然后氧化，构建螺内酯环F，得到化合物19。19经增碳和烯烃异构化即可得到天然产物(−)-spirochensilide
A（1）。可能因为丁烯酸内酯环在氧化还原条件下不稳定，通过(−)-spirochensilide A进行氧化-还原反应会导致底物分解，未能得到(−)-spirochensilide B。因此，作者先通过氧化-还原转化将19转化成20，调整好C3位羟基构型，然后用类似的增碳-烯烃异构化两步反应即可得到(−)-spirochensilide B（2）。
（Scheme 4, 来源：J.
Am. Chem. Soc.）
总之，Heretsch课题组通过仿生策略实现Spirochensilide A、Spirochensilide B和Abifarine B的10步、10步、7步全合成。该全合成路线相比前人的路线更加简洁高效。
Biogenesis-Inspired,
Divergent Synthesis of Spirochensilide A, Spirochensilide B, and Abifarine B
Employing a Radical-Polar Crossover Rearrangement Strategy
Mykhaylo Alekseychuk,† Sinan
Adrian,† Robert C. Heinze, and Philipp Heretsch*J.
Am. Chem. Soc. DOI:
10.1021/jacs.2c05358
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